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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

173套！！揭开2022年度京城别墅销冠的“去化秘籍”******

　　2022年北京别墅市场是饱含希望的一年，在多重超预期因素影响下，从供需两端的对比来看，还是明显呈现出供不应求的态势。同时，今年中央及地方“支持刚性和改善性住房需求”释放，叠加金融16条政策出台，以及支持房企融资的“三箭齐发”。由此，反应在北京楼市的表现里，改善型置业率先回暖，不少别墅产品项目甚至出现持续热销。

　　以观承别墅·大家为例，以全年成交173套房源的佳绩，成为2022年度京城别墅成交套数销冠。值得一提的是，在去年年底北京疫情防控遍地开花，该项目反而还获得众多高净值人群的密集关注与青睐，仅12月1-12日，连续12天成交12套，走出阶段性高流速行情。

　　市场认可

　　平均每两天销售出一套房源

　　根据地产营销人数据统计显示，2022年1-12月北京别墅市场，别墅新增供应2216套，成交3300套，供不应求。其中观承别墅·大家以173套的业绩获得北京别墅成交套数TOP1的殊荣，让这个十年成长的大墅区项目，再度回归大众视野。

　　一组组热销数据的背后无不体现着观承别墅区的实力，有业内人士分析，别墅销冠相较传统平层，更具有含金量，因为每套别墅都面对的是一组更为挑剔的客户，成交周期更长，成交难度更大。因此，项目的持续热销也充分印证市场认可度，可以明显感受到置业客户的热情。

　　以观承别墅·大家全年共计成交173套房源计算，其去化速度，若按一年365天推演，基本能做到平均每两天就能销售出一套别墅产品。这个成绩，尤其在2022年市场整体销售回落的背景下，无疑显得十分难能可贵。

　　那么，观承别墅·大家的“去化秘籍”，即其支撑热销业绩背后的成因，值得我们在新年伊始，深入揭开并做出相应解读。

　　终极改善

　　精工合院超越传统迭代升级

　　从20多年前的丽京花园落户中央别墅区从而开启北京别墅市场以来，京城别墅虽几经迭代，但均以毛坯交付为主流，精装别墅可谓屈指可数。

　　对于高端别墅来说，除了占据五环中央别墅区的优越区位、紧邻温榆河生态湿地的优渥环境，这些显性价值外，万科针对高端客群需求的匠心筑造才是最后胜出的关键。

　　观承别墅·大家不仅是市场为数不多采用精装修交付的别墅项目，更通过多年别墅住区的反复实践和得失复盘，结合前三期2000余户交付业主的大量调研，真正从业主实际居住体验的角度上，对五大产品模块和7个精工细节进行了终极改善的迭代升级。

　　对比传统别墅形态，观承别墅·大家采用双拼L型合院别墅设计，保证充分采光的基础上，实现了合院的围合效果，让每一层空间都实现对阳光的私密共享。

　　走进样板间，开阔的首层空间采用悬挑结构反重力技术，并首次将剧场级建筑的无柱化解构引入住宅，实现从院落到客厅的无界延伸。且项目还特别通过楼梯间天窗，卫生间天窗，地下天窗等设计让空间更加灵动。

　　除此之外，观承大家首次引入立面BIM工具，彰显粉墙黛瓦东方意境；安装安心舒适六大系统设备，给予居住者极致舒适体验；以及打造闻香、采果、赏色的三大嗅觉、触觉、视觉多感交互景观。

　　风水声光等细节之处，通过分户墙点位上下错位布置，避免底盒对穿，保障隔音效果；顶层卧室增加内保温，增强顶层保温隔热性能；玄关设置高低差，提供分区明确的脏区和净区，保证居所干净卫生；玻璃栏板处楼梯侧面设置小夜灯，保证安全；楼梯踏步节点平滑，避免下楼时脚跟磕碰；卫生间预留拖布桶/壁挂洗衣机/拖地机器人水点，满足多样化使用需求；端户窗户设置为电动窗户，方便开启。

　　北五环

　　高净值人群青睐中央别墅区

　　作为北京最成熟、配套最齐全，氛围最良好的别墅区，顺义中央别墅区一直是高净值人群置业终极梦想的首选。

　　中央别墅区至今已经发展30余年，从1.0区域的天竺板块，到2.0区域的后沙峪板块，再到目前已经步入到观承大家所在的高丽营区域，即3.0区域，越发展越凸显后发优势。

　　观承大家自拿地之初就以“先规划，后开发”的前瞻理念，不断向市场和客户释放和释义合院产品的真正优越性。

　　对于1600-2000万量级购房人群而言，位于顺义中央别墅区的观承大家无疑是为其精准匹配、终极改善的王炸级产品。

　　该区域的发展潜力、圈层定位、交通体系、生态环境等方面赋予了多重附加价值。首当其冲的便是交通体系，高丽营板块拥有更加丰富的公共交通路网，尽享轨道交通地面交通和空中交通三网交织，同时又避开了低空航道，不会被飞行器噪音所打扰。

　　其次，产业支撑方面，观承大家项目与北京市政府重点打造的未来科技城毗邻，后者作为国务院批准的第一个“国家智慧城市试点”，目前已有数十家央企国企入驻，高知高质科研人群云集。

　　最后在生态环境方面，观承大家项目独具两河三园一湖的景观资源，即全长47.5公里的温榆河，逾百年历史的方氏渠，5万平方米的观承滨河公园，近3万平方米的中央景观鹿鸣公园，以及314公顷的新建滨水公园等，周边绿化率高达80%。

　　项目附近还坐拥15所国际学校，5大购物中心、6大高尔夫球场、7家高端马术俱乐部、8处高端酒店、10个大型专业医院等强势资源。

　　据悉，万科观承别墅·大家作为中央别墅区的收官之作共334套独栋合院，10年来产品不断迭代升级，真正做到私密与舒适的结合，符合当下高净值家庭的居住需要。

　　文/宋欣

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）